【科普文章-Addison?。ǘ?/span>21羥化酶抗體檢測輔助自身免疫性Addison病和自身免疫性POI的診斷
在上篇文章中，向大家介紹了原發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥（Addison）的臨床表現和診斷方法（文章詳情，請點擊此處）。下面我們主要介紹21-羥化酶(21-OH)抗體檢測的臨床意義。
1. Addison病患者的病因學篩查
21-OH抗體檢測是Addison病病因學檢查的第一選擇項目[1]。歐洲[1]、美國[2]、法國[3]、意大利[4]等多個國家內分泌協(xié)會發(fā)布的診治共識或指南中均推薦21-OH抗體檢測。美國內分泌協(xié)會[2]建議所有年齡大于6個月的Addison病患者需接受21-OH抗體檢測，以此判斷病因是否來自自身免疫。
圖1 美國內分泌協(xié)會診治指南（上：原圖，下：譯文）
法國內分泌協(xié)會[3]同時建議：如自身免疫因素得到確認（21-OH抗體陽性），臨床癥狀表明可能存在其他自身免疫疾病時，建議隨后檢測APS 1型相關標志物。
2. 自身免疫性Addison病(AAD)的早期預警
AAD的自然病史分為5個階段[4, 5]（Stage 0-Stage4）。
臨床前期（Stage 0）：腎上腺功能正常，潛在的AAD。
Stage 0：促腎上腺皮質激素（ACTH）興奮試驗結果正常，腎上腺皮質抗體(ACA)或21-OH 抗體陽性。
亞臨床期（Stage 1-3）：腎上腺功能開始出現損傷，但尚未出現臨床癥狀。
Stage 1：腎素上升，醛固酮水平正?；蚱?，ACTH和基礎皮質醇水平正常。（APS 1型患者腎上腺損傷的“進展不可逆階段"。）
Stage 2：ACTH水平正常，ACTH刺激后皮質醇分泌無響應或響應低，且皮質醇峰值水平下降。（非APS 1型患者表現為腎上腺損傷的“進展不可逆階段"。）
Stage 3：基礎ACTH升高，基礎皮質醇水平正常或降低。
臨床期（Stage 4）：腎上腺功能損傷累積到一定程度，開始出現臨床癥狀。
Stage 4：基礎ACTH大幅升高，基礎皮質醇大幅下降，開始出現臨床表現。
圖2 自身免疫性Addison病不同階段（上：原圖，下：譯文）
2018年Jacopo Manso等報道亞臨床期病例一例[5]
19歲女性，患橋本甲狀腺炎合并甲減，藥物維持正常TSH水平。
既往史：4歲曾患幼年特發(fā)性關節(jié)炎，接受糖皮質激素治療
家族史：橋本甲狀腺炎
->考慮病史后在患者沒有任何臨床表現時推薦其接受自身抗體檢測篩查。
免疫學篩查結果：
l 腎上腺皮質抗體（ACA）>1:40（正常值<1:2)，球狀帶、束狀帶、網狀帶三層均累及）。
l 21-OH 抗體>5000 IU/ml (正常值<1 IU/ml)。
l 未檢測出壁細胞、內因子、GAD、ICA、P450scc、17-羥化酶、色氨酸羥化酶、轉谷氨酰胺酶、芳香L-氨基酸脫羧酶的自身抗體。
生化結果顯示：
l 血鉀血鈉、腎素、清晨皮質醇均正常；
l 促腎上腺皮質激素（ACTH）興奮試驗結果異常，12天后復查仍異常：
清晨ACTH第60分鐘未見足量皮質醇分泌（359 nmol/L）
清晨ACTH水平異常(第一次檢測為676 ng/L，12天后復查為1090 ng/L)
結合患者的免疫學自身抗體篩查結果和實驗室生化結果，患者呈現了ACA/21-OH抗體雙陽，且ACTH興奮試驗結果異常，提示腎上腺皮質開始出現損傷，屬于AAD的亞臨床前期表現，從而確診了AAD。
再回顧患者的個人病史和家族病史，我們推斷該患者是一例APS 1型患者。同時得出一個結論：推薦有自身免疫性疾病家族史和個人病史的患者（或APS 1 型患者）進行21-OH 抗體篩查，排除AAD。
3. 早發(fā)性卵巢功能不全（POI）患者的病因篩查
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Marca等[6]對Addison和/或POI患者檢查了以下類固醇生成酶自身抗體：
注：
類固醇生成酶自身抗體 | 注釋 |
21-OH Ab | 腎上腺自身抗體 |
StCA | 類固醇細胞自身抗體(卵巢自身抗體) |
17α-OH Ab | 17α-OH，StCA識別抗原之一 |
P450scc Ab | P450sccAb，StCA識別抗原之一 |
3βHSD Ab | 新靶標 |
檢測結果顯示：
21-OH抗體對自身免疫性Addison?。?/span>AAD）相關的POI的敏感度最高，與其他卵巢自身抗體相比，具有更高的檢測優(yōu)先度。
結合2016年歐洲人類生殖和胚胎學會（ESHRE）發(fā)布的指南：21-OH抗體已被列為POI的診斷標志物之一[7]：
1. POI患者病因不明或者懷疑有免疫紊亂時，應考慮篩查21-OH抗體（或腎上腺自身抗體（ACA））。
2. 若POI患者的ACA/21-OH抗體檢測結果呈陽性，建議轉內分泌科室，檢查腎上腺功能，排除Addison病。
結論：21-OH抗體檢測可以輔助自身免疫性POI患者的診斷。
21-羥化酶抗體檢測的臨床意義：
一、用于自身免疫性Addison病的診斷
應用人群：
1. 原發(fā)性腎上腺皮質功能減退（PAI）患者
2. 早發(fā)性卵巢功能不全（POI）患者
二、用于高危人群自身免疫性Addison病的風險篩查
應用人群：有家族和/或個人自身免疫性疾病病史的患者
三、用于自身免疫性POI患者的診斷
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參考文獻：
1. Husebye, E.S., et al., Consensus statement on the diagnosis, treatment and follow-up of patients with primary adrenal insufficiency. J Intern Med, 2014. 275(2): p. 104-15.
2. Bornstein S R , Bruno A , Wiebke A , et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2016(2):2.
3. SFE/SFEDP adrenal insufficiency French consensus: Introduction and handbook[J]. Ann Endocrinol, 2018, 79(1):1-22.
4. Betterle, C., F. Presotto, and J. Furmaniak, Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of Addison's disease in adults. J Endocrinol Invest, 2019. 42(12): p. 1407-1433.
5. Manso J, Pezzani R, Scarpa R, Gallo N, Betterle C. The natural history of autoimmune Addison's disease with a non-classical presentation: a case report and review of literature. Clin Chem Lab Med. 2018 May 4;56(6):896-900.
6. La Marca, A., et al., Primary ovarian insufficiency: autoimmune causes. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology, 2010. 22(4): p. 277-282.
7. European Society for Human, R., et al., ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod, 2016. 31(5): p. 926-37.
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